O Papel do HER2 na Biologia do Câncer de Mama
O receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2, conhecido como HER2, desempenha um papel fundamental na biologia do câncer de mama. Este artigo explorará a importância do HER2 no contexto do câncer de mama, abordando sua biologia, valor prognóstico, terapias direcionadas e sua relação com a classificação molecular do câncer de mama.
Biologia do HER2
O HER2 é um dos quatro membros da família de receptores do fator de crescimento epidérmico humano, que inclui também o HER1 (EGFR), HER3 (erbB3) e HER4 (erbB4). Trata-se de um oncogene localizado no cromossomo 17q12.1. Sua descoberta ocorreu quando foi identificado como um gene novo em neuroblastomas de ratos, capaz de transformar células NIH 3T3. King e colaboradores reportaram que o DNA de carcinomas de mama apresentava a amplificação deste gene. A sequência do oncogene neu era homóloga ao oncogene erb-B e sua fosfoproteína de 185kD era antigeneticamente relacionada ao EGFR. Na rotina, a positividade para HER2 é de <20%, com a maioria dos avaliadores reportando que a positividade para os verdadeiramente positivos está entre 10% e 20%. O câncer de mama pode ter até 25 a 50 cópias do gene HER2 e até 40 a 100x de aumento da expressão da proteína HER2. A amplificação do gene HER2 é responsável pela superexpressão do HER2 em cerca de 90% dos carcinomas de mama.
Valor Prognóstico do HER2
O valor prognóstico do HER2 tem sido objeto de estudo e debate. Na maioria dos casos, as anormalidades na expressão do HER2, seja relacionado ao gene ou da proteína, tem sido associadas a prognósticos diversos, seja nos casos de linfonodos positivos ou negativos de câncer de mama. Em mais de 100 estudos, que analisaram detalhadamente 40.000 pacientes, 88% deles avaliaram que tanto a amplificação do gene HER2 como a superexpressão da proteína HER2 predisseram o desfecho de câncer de mama em análise univariada ou multivariada. Em 68 de 93 estudos (73%) que utilizaram análise multivariada de dados de desfecho, a significância prognóstica adversa do gene HER2, ou superexpressão de proteína foi independente de todas as outras variáveis prognósticas. Em apenas 13 dos estudos (12%) não houve correlação entre o status de HER2 e o desfecho clínico identificado. A maioria dos dados disponíveis sugere que a superexpressão do HER2 está relacionada a um prognóstico menos favorável para linfonodos positivo ou negativo.
Terapia alvo para HER2
A terapia alvo para HER2 inclui o uso do anticorpo monoclonal trastuzumab (Herceptin), e novas drogas com o inibidor de tirosina kinase (Lapatinib), e outras como pertuzumab e ertumaxomab. Inicialmente o anticorpo para o alvo HER2 era murino, e direcionado contra o domínio extracelular do receptor. Posteriormente, uma versão humanizada foi criada inserindo resíduos de ligação ao antígeno do anticorpo murino em uma estrutura de imunoglobulina G humana (IgG) clonada. O uso do Herceptin foi aprovado pelo FDA em 1998 para tratamento de doença metastática. Os mecanismos exatos através dos quais Herceptin exerce seus efeitos não são completamente claros, mas acredita-se que incluem citotoxicidade celular dependente do anticorpo, interrupção da via de sinalização, inibição da progressão do ciclo celular e efeitos antiangiogênicos. Em ensaios clínicos, a maioria das taxas de resposta foi de aproximadamente 35%, com resposta variando entre 12% e 68%, sendo mais elevadas em pacientes com expressão 3+ por imunoistoquimica ou positivo por hibridização in situ (FISH) com respostas inconclusivas em pacientes que foram 2+ por imunoistoquímica ou FISH negativos.
Status do HER2 e Classificação Molecular do Câncer de Mama
HER2 Status and Molecular Classification of Breast Cancers
Os cânceres de mama são classificados em 4 principais subtipos moleculares com base em sua expressão gênica. Essa classificação auxilia os médicos na escolher das melhores opções de tratamento. Os principais subtipos incluem:
- Luminal A: Subtipo positivo para ER (estrogênio) e/ou PR (Progesterona) e negativo para HER2 (não amplificado) com baixa expressão de Ki-67;
- Luminal B: Subtipo positivo para ER e/ou PR e positivo para HER2 ou se HER2 negativo, com alta expressão de Ki-67(>14%). Com grau histológico maior que luminal A;
- HER2: Negativo para ER/PR, amplificado para HER2 e frequentemente de alto grau.
- Triplo-Negativo: Negativo para ER, PR e HER2.
Um subgrupo dos triplo negativos expressam CK 5 & 6 e/ou EGFR. Os subtipos luminal A e B respondem à hormonioterapia, mas a resposta no luminal B é menor apresentando maior resposta à quimioterapia. O subtipo HER2 responde ao Herceptin e a quimioterapia baseada em uso de antraciclina. O subgrupo basal-like não apresenta resposta a hormonioterapia ou Herceptin, mas parece ser responsivo a quimioterapia platinas, paclitaxel, e inibidores PARP.
O câncer de mama hereditário, incluindo casos com mutações germinativas em BRCA1 ou BRCA2, mostrou uma taxa menor de positividade para HER2. Além disso, a amplificação do gene HER2 e a superexpressão da proteína têm sido consistentemente associadas a grau tumoral elevado, alta taxa de proliferação celular e maior negatividade para receptores de estrogênio e progesterona.
